貓奴們注意！攜帶 MDR1 突變的貓，局部使用 eprinomectin 產品，可能會出現神經中毒的狀況。
局部使用 eprinomectin 產品（例如 Nexgard Combo、Centragard 和 Broadline）後，攜帶 MDR1（ABCB11930_1931delTC）突變的貓可能會出現神經中毒的狀況😱。
Macrocyclic Lactones（ML）在許多物種中用作殺體內外寄生蟲藥物，由於血腦屏障，特別是外排轉運蛋白 P-糖蛋白（P-glycoprotein），通常在哺乳動物中具有寬裕的安全範圍。P-糖蛋白是 ABCB1（以前稱為 MDR1）基因產物，在哺乳動物腦的微血管中表達，它將基質藥物（包括 ML）從腦實質排出到微血管中。口服給藥後，MDR1 基因剔除小鼠的腦內， ivermctin 濃度比野生型小鼠高 87 倍，這說明了 P-糖蛋白在血腦屏障中的作用。狗（ABCB1-1Δ；Mealey et al., 2001）和貓（ABCB11930-1931del TC；Mealey & Burke, 20151）的遺傳變異會導致類似的現象，俗稱 avermectin 敏感性。貓 MDR1 突變存在於 0.6%–4% 的非純種貓中，在某些純種貓中高達 5%，先前已被認為與 ivermectin 和 eprinomectin 的敏感性增強有關。貓 ML 中毒的臨床症狀包括共濟失調、流口水、發抖、癱瘓、瞳孔散大、昏迷、癲癇和死亡。
先前的一份報告已將貓 MDR1 突變基因 (ABCB11930_1931del TC) 與使用含 eprinomectin 的產品後的神經中毒連結起來。自報告發布以來，一種含有 eprinomectin、praziquantel 和 esafoxalaner 的新產品已在多個國家上市。由於與初始產品相關的不良事件的持續報告，以及涉及新產品的類似報告，理應進一步探討貓 MDR1 突變基因 (ABCB11930_1931del TC) 作為 eprinomectin 導致神經中毒的危險因素。為了應對 eprinomectin 相關不良事件的明顯激增，病例審查於 2023 年 6 月 1 日開始，並持續至 2023 年 11 月 30 日。
由於疑似 eprinomectin 中毒，33 個病例的樣本被提交進行基因分型，但 19 例（包括 16 例野生型和 3 例 ABCB11930_1931del TC 突變純合子 homozygous）因不符合進一步評估的納入標準而被排除。來自美國 11 個州和加拿大 1 個省份的 14 個案例符合納入標準。所有貓都被列為短毛、中毛或長毛家貓品種，年齡從 6 個月到 13 歲不等。八隻貓（57%）為 ABCB11930_1931del TC 突變純合子，六隻貓（43%）為野生型 ABCB1 純合子。由於此藥物不良反應事件，有五隻貓死亡或是被安樂死。五隻貓同時（給予 Eprinomectin 的 12 小時內）接受了其他藥物治療，包括 cefovecin、cyclosporine A、doxycycline、methylprednisolone 或 loratidine。其中四隻貓為 ABCB1 野生型純合子，而 loratadine 治療的貓為 ABCB11930_1931delTC 突變純合子。
這項研究的結果顯示，ABCB11930_1931del TC 突變純合子貓在發生 Eprinomectin 中毒的病例中所佔比例過高，考慮到對 avermectin 敏感的狗的了解，這似乎並不令人意外。然而，關鍵的區別在於，FDA 批准的犬類 ML 產品的標籤劑量即使對於 ABCB1-1Δ 突變純合子的狗也是安全的，因為它們含有較低的預防心絲蟲劑量的 ML。相較之下，FDA 核准的貓用含 Eprinomectin 產品的標籤劑量含有較高的劑量，會對 ABCB11930_1931del TC 突變純合子的健康貓造成嚴重甚至致命的神經毒性。雖然在研究族群中沒有發現雜合子 heterozygous，但 ABCB11930_1931del TC（MDR1突變）病例中的一隻也曾接受 eprinomectin 治療但未經歷神經中毒的同窩手足被基因分型為 ABCB11930_1931del TC 突變雜合子（突變/野生型）。
遺傳並不是 P-糖蛋白缺乏的唯一原因。同時使用兩種基質時，會發生 P-糖蛋白的競爭性抑制。本研究中的四隻 ABCB1 野生型貓可能患有後天性 P-糖蛋白缺乏症，因為每隻貓同時接受已知或相當可能是 P-糖蛋白基質的藥物治療。一隻貓在使用 eprinomectin 後 12 小時內接受了兩劑 cyclosporine A，這隻貓出現了與 eprinomectin 中毒高度一致的進展性神經症狀並死亡。Cyclosporine A 是人類 P-糖蛋白的強烈競爭基質。與 eprinomectin 同時給藥的其他可能的 P-糖蛋白競爭性抑制藥物包括 methylprednisolone、doxycycline 和 cefovecin。Methylprednisolone 作為人類 P-糖蛋白基質，可能與 eprinomectin 競爭 P-糖蛋白介導的血腦屏障外流。Oxytetracycline 為 doxycycline 的結構類似物，是牛 P-糖蛋白基質，顯示 doxycycline 也可能是如此。相似地，對於 cefovecin 來說，其他幾種 cephalosporine 是人類 P-糖蛋白的競爭性抑制物。因此，後天性 P-糖蛋白缺乏可能導致了六隻 ABCB1 野生型貓中的四隻貓因 eprinomectin 而誘發神經中毒。
令人驚訝的是，研究群體中超過一半（57%）的貓為 ABCB11930_1931del TC 突變純合子，而一般貓群體中不到 1% 的貓為 ABCB11930_1931del TC 突變純合子。最合理的結論是，ABCB11930_1931del TC 突變純合子貓代表了一個可識別的亞群，該亞群面臨因標籤含量的 eprinomectin 產品而產生嚴重不良反應的高風險。這項研究中的大多數貓都是年輕（<10歲）的健康貓，有的死亡，有的因嚴重中毒而被安樂死，或者至少需要住院治療。雖然與 eprinomectin 標籤劑量相關的中毒總體發生率尚不清楚，但合理疑問這種遺傳風險對於寄生蟲預防藥物是否可接受。在超過一半的病例中，ABCB1 基因分型可以識別出高風險患貓，並可能預防嚴重的不良反應事件。後天性 P-糖蛋白缺乏症是否構成類似的風險仍有待確定，但出於謹慎考慮，應避免同時使用 P-糖蛋白基質，尤其是因為後天性 P-糖蛋白缺乏症可以在任何雜合子或 ABCB1 野生型貓中發生（基本上~99％的貓）。
從臨床角度來看，也應提出兩點。首先，這些產品為局部使用，全身吸收延遲。因此，使用後數小時內不會出現臨床症狀，所以應在治療後觀察貓咪 48 小時，以確保其安全。其次，本研究中幾隻貓的主人和/或獸醫回報了先前未描述的 ML 中毒的臨床症狀。有些貓在使用 eprinomectin 後數天至數週內無法完全縮回或使用舌頭，其持續時間比許多其他臨床症狀更長。獸醫應確定受影響的貓是否患有厭食症或無法進食，以便採取適當的治療措施。具體來說，食慾促進劑可能不是適合使用在這樣的狀況。
總結，ABCB11930_1931del TC 的突變純合性（homozygosity）代表了健康貓對標籤含量的 eprinomectin 外用寄生蟲預防藥物產生嚴重不良反應的可識別、可預防的風險因子。此外，有證據顯示，透過藥物交互作用（後天性 P-糖蛋白缺乏）競爭性抑制 P-糖蛋白會增加對其的敏感性，需要進行前瞻性研究來提供明確的證據。
參考資料：
Mealey KL, et al. Application of eprinomectin-containing parasiticides at label doses causes neurological toxicosis in cats homozygous for ABCB11930_1931del TC. J Vet Pharnacol Ther. 2024;47(3):226-230.
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