多重抗藥性與無症狀泌尿道感染的臨床處理方式
「前言」 泌尿道感染是伴侶動物中很常見的問題，尤其是老年的雌性動物是最容易發生的族群。近年來更發現，在人與狗的泌尿道中，住著一些細菌，稱作urinary microbiome或uromicrobiome。同時也發現在9%健康的狗與13%老年無氮血症的貓中發現有無症狀的泌尿道感染，因此，傳統方式的尿液培養出來的細菌不見得都是有致病性的，也因此有所謂的無症狀泌尿道感染（subclinical bacteriuria）。 大多數由寵物的泌尿道離析出來的微生物都是細菌，又以E coli最常出現在犬貓中，其他Gram-negative（主要是Klebsiella spp & Proteus spp) & Gram-positive（主要是Staphylococci & enterococci）的細菌也有出現。43%泌尿道感染的案例中有多重抗藥性細菌，通常都是在沒有抗生素使用監督的狀況下發生。 多重抗藥性造成獸醫師治療上的困難，更對全民健康造成嚴重的威脅。這篇文章的目的在整理目前對於犬貓多重抗藥性泌尿道細菌感染的知識，並提供臨床上管理這些寵物的方法。
「發生多重抗藥性（MDR）的主要原因」 傾向出現多重抗藥性（MDR）細菌的最重要因子為先前抗生素的使用或是環境，尤其是無差異性地使用廣效性beta-lactams抗生素或fluoroquinolones抗生素。犬貓的MDR細菌主要在老年動物，同時有植入物或有讓細菌容易進入且持續感染的因子存在。
「常見有多重抗藥性的泌尿道細菌」 – Beta-lactam 抗藥性的 Enterobacteriaceae 常遇到有Beta-lactam抗藥性的泌尿道病菌有E. coli、Proteus、Klebsiella spp。
– Methicillin 抗藥性的 Staphylococcus 即使其他抗生素是有效的，methicillin-resistant staphylococcus還是歸納為MDR細菌。同時對於其他抗生素包含sulphonamides、fluoroquinolones與aminoglycosides有抗藥性是滿常見的現象。
– Enterococci Enterococci可以當做對於以下抗生素有抗藥性：cephalosporins、clindamycin、aminoglycosides (AG) and trimethoprim/sulfonamide，即使in vitro的結果是也效的。後來取得的抗藥性包含beta-lactam、aminoglycosides、lincosamides、macrolids、glycopeptides (e.g. vancomycin-resistant enterococci)、fluoroquinolones、tetracyclines，biofilm的形成也會形成抗藥性。Enterococci常常會在同時有其他狀況或是有植入物的寵物中發現，常常是混合感染的一部分，大多數只有Enterococcus感染的動物，是無症狀的。
– 其他細菌
不常出現的泌尿道細菌，但常常會有抗藥性的細菌：Pseudomonas spp、Enterobacter spp、Acinebacter spp、Corynebecterium ureabacterium。
「如何管理有MDR的案例？」
上圖為目前的Flow chart
「在面對MDR時要思考的問題」 Q1: Are the bacteria truly urinary? 不建議使用移除的導尿管前端或是由尿袋取得的尿液做培養，接尿或是導尿收集的尿液培養結果需要小心判讀。
Q2: Are there clinical signs of urinary tract disease? 無症狀的泌尿道感染常常出現在同時有其他狀況或是長期使用類固醇或其他免疫抑制劑的犬貓。大多數有無症狀泌尿道感染且有持續性或重複泌尿道細菌感染的寵物都常常已使用過抗生素，因此更容易有MDR細菌。目前人醫的指南建議避免治療無症狀的泌尿道細菌感染，就算有膿尿的狀況。
Q3: Are there concurrent conditions that predispose to bacteriuria or urinary tract infection?
Q4: Has a clinical microbiologist been consulted?
Q5: What treatment options do you have? 當細菌對beta-lactam、fluoroquinolones、trimethoprim/sulphonamide都具有抗藥性時，我們的選擇變得很少，尤其是口服藥物。有些細菌依舊會對tetracycline類的抗生素敏感，其中oxytetracycline與chlortetracycline會在尿液中濃縮，但Doxycycline不會。Oxytetracycline的生物利用率很低，但chlortetracycline有機會可以用來治療MDR的感染。有些在in vitro看起來有抗藥性的細菌，或許對於in vivo可以達到的濃度會是敏感的。
Amynoglycosides (AG)：amikacin、tobramycin、gentamycin或許會有用，特別是針對enterococci或Pseudomonas spp造成的非組織性感染，但是，可能造成腎毒性、需要由非口服的方式給予、在酸性尿液中的活性大幅減低、可能會被膿去活性等問題限制了AG的使用。很多E. coli與Staphylococci在in vitro對於nitrofurantoin仍然是敏感的，因此nitrofurantoin是治療狗膀胱炎的另一個選擇。
Fosfomycin可以考慮使用在狗的膀胱炎，在貓，因為可能引起腎毒性而限制其使用。Rifampicin也有可能用於治療狗的methicillin-resistant staphylococci感染。Azithromycin與ciprofloxacin在減少鼠類的Pseudomonas aeruginosa biofilm相關的泌尿道感染有加成作用。Vancomycin、carbapens (e.g. imipenem)與linezolid在治療人類的感染上是非常重要的，通常都沒有其他的選擇，因此不建議使用於寵物。使用的標準如下： – 此感染有根據臨床上或細胞學上的異常，與培養結果的記錄。 – 此感染對於其他合理的抗生素都具有抗藥性 – 對於選擇欲使用的抗生素已有檢驗記錄是有敏感性的 – 此感染是可以被治癒的（如果無法改善潛在原因，不應該使用如此後線的藥物） – 已有請教過傳染病的專家，確定這個治療計畫是合理可行的
Q6: What antimicrobial dose and dosing frequency should be used? Time-dependent antimicrobials，例如beta-lactam，目標在確保投藥的期間，目標地點的濃度大多時間是大於MIC的。投藥根據建議劑量與間距，如果懷疑組織感染，應選擇建議的最短間距。例如建議為q8-12h，則選擇q8h。Concentration-dependent antimicrobials，例如fluoroquinolones、aminoglycosides，目標在血漿中的最高濃度應是MIC的8-10倍。投藥建議給予建議劑量的高值，以確保好的組織濃度與避免抗藥性的產生。劑量可能需要根據個體本身的狀況調整，例如免疫抑制的狀況或同時有腎臟病。
Q7. How long should antimicrobial treatment be continued? 應避免長期使用抗生素，更要避免用作抑制治療或是預防治療。目前針對泌尿道感染的治療長度建議較以前短：Uncomplicated cystitis, sporadic 3-5天，如果有組織的感染，使用最多到14天。不論感染的細菌是否為MDR。
Q8. What is the monitoring plan? 定期檢查是否有系統性炎症反應，例如band neutrophils的出現、CRP增加、有證據顯示腎臟病惡化（SDMA、Creatinine & USG、腎臟超音波），以偵測pyelonephritis。根據IRIS，水合狀態正常的動物，Creatinine在48小時中上升26.4 umol/L以上，表示其可能有腎臟病的疾病進展。Pyelonephritis的超音波特徵包含：輸尿管近端或腎盂擴張，尤其是有hyperechoic lines、renal swelling或alterations in parenchymal echogenicity。以上這些特徵是目前可以用來定期檢查有腎臟異常與無症狀泌尿道細菌感染的方式。
觀察使用抗生素的效果分為臨床上的治癒與微生物學上的治癒。臨床症狀上通常在治療的48小時就應該有明顯的進步，接著會有臨床病理與影像上的進步。如果在這個時間內沒有任何的進步，治療失敗是可以預期的，應再評估病患與治療計畫。如果沒有明顯的治療益處，應停止抗生素。如果有顯著地進步且療程超過7天，建議在第一週中，重複尿液培養以評估治療的效益與時間長度、有無按時吃藥與是否需要進一步的檢查。建議停藥後5-7天（Cefovecin需3週），重複尿液培養。如果沒有達到microbiological cure，建議進一步的檢查來評估為何無法清除感染。但如果有達到clinical cure，不見得需要再使用抗生素。
Q9. Are there current ancillary or alternative management options? 蔓越莓產品在in vitro顯示可以阻止E. coli在膀胱上皮細胞附著，並降低炎症反應。但在人與犬貓實際上的益處尚未證實；置入無害的細菌在人類已有研究，但在犬貓中尚未有研究；Bacteriophages已被顯示可以溶解一些犬貓的膀胱致病性E coli，也許可以用在治療MDR與biofilm-forming 的泌尿道致病菌，目前在人正在進行試驗；在人醫中，目前有在研發泌尿道的疫苗，也有提議可以使用bacteriocin。
「結語」 雖然有些MDR細菌是由人傳染給寵物，然而寵物可以成為MDR細菌的儲藏所，並進而散佈此細菌。因此，有系統且有管理地使用抗生素可以降低MDR細菌的產生與散佈。
